Santana’nın müzik kariyeri blues, rock, fusion jazz akımlarında öncülük etmiş olduğu gibi, çıkardığı her albüm milyon adet satış rekorları kırarak sanatçıyı Multi-Platin ödülü sahibi yapmıştır. Babasının da bir keman sanatçısı olmasından ötürü ona büyük avantaj sağlamış küçük yaşlarda keman çalmayı öğrenmiştir. Ailesinin yer değiştirmesi sonucunda Santana farklı müzik akımlarıyla tanışarak Rock müziğe ilgi duymuştur. Rock müziğine duyduğu yakın ilgi sayesinde ilk hocası olan Javier Batz sayesinde özel ve çok farklı gitar çalma tarzı yakalamıştır. Santana bu kabiliyeti sayesinde devrinin bu tarz müziğini icra edenlerin arasına girerek meslektaşlarını gerilerde bırakan bir müzisyen olmayı başarmıştır. İlk kurmuş olduğu grup Santana Blues Band ile 1969 yılında dünyaca ünlü Woodstock Müzik festivali’nde sahne alarak adını tüm dünyaya duyurarak bu müzik akımına öncülük eden sanatçılardan biri olmuştur. Popüler kimliği gittikçe yaygınlaşan Santana ilk plak anlaşmasını dünyanın dev yapım firmalarından biri olan Columbia Pictures ile imzalamıştır.
Santana çıkardığı ilk albümle Amerikan müzik listelerinde aylarca başı çeken sanatçı olarak bilinmektedir. Woodstock Müzik Festivali’ndeki yakaladığı büyük başarıyla ikinci albüm olan Abraxas 1970 yılında piyasaya süren sanatçı çok kısa bir süre içinde 4 milyon gibi bir rakamla satış sınırlarının çok üzerine çıkarak dünya üzerinde sanatçıyı bilinir hale getirmiştir. Bu başarılarıyla yetinmeyen ünlü gitarist müzik akımının ve grubunun gidiş akımını değiştirmeye karar vererek yeni müzisyenleri grubuna katmış ve 1971 yılında üçüncü albümü olan Santana III.’deki yepyeni tarzıyla jazz etkileşimli yapı tarzını sağlamlaştırmayı başarmıştır. Müzik akımındaki değişik projelerle ve çıkardığı albümlerle grubunun ismini tescilleyen Carlos Santana kendisinin ele ettiği bu avantajla grubunun müzisyen kadrosunu tamamen değiştirmiştir.
Carlos Santana yenilenen kadrosuyla jazz etkileşimli mistik ve deneyselliğe dayanan müzik olarak tanımladığı yapıya yönelerek 70’li yıllardan 80’lere kadar uzanan süreçte sürekli arayış içinde bulunan sanatçılardandır. Santana’nın başarı grafiği bu yıllardan itibaren her ne kadar kaliteyi devam ettirebilme amacını sürdürse bile eski zamanlarda olduğu espriyi kaybetmiştir. Buna rağmen sanatçı başarısının altındaki azmini bırakmamış ve bir zamanlar Columbia Pictures şirketinde birlikte çalıştıkları Clive Daves’le tekrar bir araya gelerek Arista Records şirketiyle yeni anlaşmalar imzalamıştır. Clive Davis sayesinde 1999 yılında zamanın efsane gitaristleri Dave Matthews, Rob Thomas, Eric Clapton’la birlikte Supernatural albümünü piyasaya sürmüştür. Bu albüm Santana’nın müzik akımında ikinci dirilişidir. Supernatural albümü inanılmaz bir rakamla 25 milyondan fazla satışla müzik piyasalarını altını üstüne getirmiştir. Carlos Santana bu albümle 9 kez Grammy Ödülü alan sanatçılardan biridir.
Supernatural 1999 yılından 2009 yılına kadar 15 kez Multi-Platin ödülü kazanmış ve ulaşılması çok zor olan bir başarıya imza atmıştır. Carlos Santana bu albümün ardından çıkardığı Shaman albümüyle aynı tarzı sürdürmüş albümde Seal ve P.O.D gibi farklı müzik düşüncelerine sahip müzisyenlerle projeye imza atmış top 100 listesinde 5 sırada yer almıştır. Santana’nın bu sıraya oturmasındaki başarısı 2005 yılında yayınlanan All That I Am adlı kulaklardan silinmeyen parçadır. Santana’nın diğer özelliklerinden biri de yorumlamalarında PRS (Paul Reed Smith) gitarları kullanmasıdır. Bu firma Santana’nın müzik tarzına uyan gitarları üreterek sanatçıyı Santana III adı verilen gitar serisine kavuşturmuştur. Ünlü gitarist bir zamanların ünlü müzik dergisi Rolling Stones tarafından “Müzikte Tüm Zamanların En İyi 100 Gitaristi” anketinde 15. Sırada gösterilmiştir. Carlos Santana bugün dâhil olmak üzere B.B.King ve Jimi Hendrix’den esinlenerek yorum yapan müzisyen olarak gösteriliyor.